Protein-altering variants associated with body mass index implicate pathways that control energy intake and expenditure in obesity Journal Article


Authors: Turcot, V.; Lu, Y.; Highland, H. M.; Schurmann, C.; Justice, A. E.; Fine, R. S.; Bradfield, J. P.; Esko, T.; Giri, A.; Graff, M.; Guo, X.; Hendricks, A. E.; Karaderi, T.; Lempradl, A.; Locke, A. E.; Mahajan, A.; Marouli, E.; Sivapalaratnam, S.; Young, K. L.; Alfred, T.; Feitosa, M. F.; Masca, N. G. D.; Manning, A. K.; Medina-Gomez, C.; Mudgal, P.; Ng, M. C. Y.; Reiner, A. P.; Vedantam, S.; Willems, S. M.; Winkler, T. W.; Abecasis, G.; Aben, K. K.; Alam, D. S.; Alharthi, S. E.; Allison, M.; Amouyel, P.; Asselbergs, F. W.; Auer, P. L.; Balkau, B.; Bang, L. E.; Barroso, I.; Bastarache, L.; Benn, M.; Bergmann, S.; Bielak, L. F.; Blüher, M.; Boehnke, M.; Boeing, H.; Boerwinkle, E.; Böger, C. A.; Bork-Jensen, J.; Bots, M. L.; Bottinger, E. P.; Bowden, D. W.; Brandslund, I.; Breen, G.; Brilliant, M. H.; Broer, L.; Brumat, M.; Burt, A. A.; Butterworth, A. S.; Campbell, P. T.; Cappellani, S.; Carey, D. J.; Catamo, E.; Caulfield, M. J.; Chambers, J. C.; Chasman, D. I.; Chen, Y. D. I.; Chowdhury, R.; Christensen, C.; Chu, A. Y.; Cocca, M.; Collins, F. S.; Cook, J. P.; Corley, J.; Corominas Galbany, J.; Cox, A. J.; Crosslin, D. S.; Cuellar-Partida, G.; D'Eustacchio, A.; Danesh, J.; Davies, G.; Bakker, P. I. W.; Groot, M. C. H.; Mutsert, R.; Deary, I. J.; Dedoussis, G.; Demerath, E. W.; Heijer, M.; Hollander, A. I.; Ruijter, H. M.; Dennis, J. G.; Denny, J. C.; Di Angelantonio, E.; Drenos, F.; Du, M.; Dubé, M. P.; Dunning, A. M.; Easton, D. F.; Edwards, T. L.; Ellinghaus, D.; Ellinor, P. T.; Elliott, P.; Evangelou, E.; Farmaki, A. E.; Farooqi, I. S.; Faul, J. D.; Fauser, S.; Feng, S.; Ferrannini, E.; Ferrieres, J.; Florez, J. C.; Ford, I.; Fornage, M.; Franco, O. H.; Franke, A.; Franks, P. W.; Friedrich, N.; Frikke-Schmidt, R.; Galesloot, T. E.; Gan, W.; Gandin, I.; Gasparini, P.; Gibson, J.; Giedraitis, V.; Gjesing, A. P.; Gordon-Larsen, P.; Gorski, M.; Grabe, H. J.; Grant, S. F. A.; Grarup, N.; Griffiths, H. L.; Grove, M. L.; Gudnason, V.; Gustafsson, S.; Haessler, J.; Hakonarson, H.; Hammerschlag, A. R.; Hansen, T.; Harris, K. M.; Harris, T. B.; Hattersley, A. T.; Have, C. T.; Hayward, C.; He, L.; Heard-Costa, N. L.; Heath, A. C.; Heid, I. M.; Helgeland, Ø; Hernesniemi, J.; Hewitt, A. W.; Holmen, O. L.; Hovingh, G. K.; Howson, J. M. M.; Hu, Y.; Huang, P. L.; Huffman, J. E.; Ikram, M. A.; Ingelsson, E.; Jackson, A. U.; Jansson, J. H.; Jarvik, G. P.; Jensen, G. B.; Jia, Y.; Johansson, S.; Jørgensen, M. E.; Jørgensen, T.; Jukema, J. W.; Kahali, B.; Kahn, R. S.; Kähönen, M.; Kamstrup, P. R.; Kanoni, S.; Kaprio, J.; Karaleftheri, M.; Kardia, S. L. R.; Karpe, F.; Kathiresan, S.; Kee, F.; Kiemeney, L. A.; Kim, E.; Kitajima, H.; Komulainen, P.; Kooner, J. S.; Kooperberg, C.; Korhonen, T.; Kovacs, P.; Kuivaniemi, H.; Kutalik, Z.; Kuulasmaa, K.; Kuusisto, J.; Laakso, M.; Lakka, T. A.; Lamparter, D.; Lange, E. M.; Lange, L. A.; Langenberg, C.; Larson, E. B.; Lee, N. R.; Lehtimäki, T.; Lewis, C. E.; Li, H.; Li, J.; Li-Gao, R.; Lin, H.; Lin, K. H.; Lin, L. A.; Lin, X.; Lind, L.; Lindström, J.; Linneberg, A.; Liu, C. T.; Liu, D. J.; Liu, Y.; Lo, K. S.; Lophatananon, A.; Lotery, A. J.; Loukola, A.; Luan, J.; Lubitz, S. A.; Lyytikäinen, L. P.; Männistö, S.; Marenne, G.; Mazul, A. L.; McCarthy, M. I.; McKean-Cowdin, R.; Medland, S. E.; Meidtner, K.; Milani, L.; Mistry, V.; Mitchell, P.; Mohlke, K. L.; Moilanen, L.; Moitry, M.; Montgomery, G. W.; Mook-Kanamori, D. O.; Moore, C.; Mori, T. A.; Morris, A. D.; Morris, A. P.; Müller-Nurasyid, M.; Munroe, P. B.; Nalls, M. A.; Narisu, N.; Nelson, C. P.; Neville, M.; Nielsen, S. F.; Nikus, K.; Njølstad, P. R.; Nordestgaard, B. G.; Nyholt, D. R.; O'Connel, J. R.; O'Donoghue, M. L.; Olde Loohuis, L. M.; Ophoff, R. A.; Owen, K. R.; Packard, C. J.; Padmanabhan, S.; Palmer, C. N. A.; Palmer, N. D.; Pasterkamp, G.; Patel, A. P.; Pattie, A.; Pedersen, O.; Peissig, P. L.; Peloso, G. M.; Pennell, C. E.; Perola, M.; Perry, J. A.; Perry, J. R. B.; Pers, T. H.; Person, T. N.; Peters, A.; Petersen, E. R. B.; Peyser, P. A.; Pirie, A.; Polasek, O.; Polderman, T. J.; Puolijoki, H.; Raitakari, O. T.; Rasheed, A.; Rauramaa, R.; Reilly, D. F.; Renström, F.; Rheinberger, M.; Ridker, P. M.; Rioux, J. D.; Rivas, M. A.; Roberts, D. J.; Robertson, N. R.; Robino, A.; Rolandsson, O.; Rudan, I.; Ruth, K. S.; Saleheen, D.; Salomaa, V.; Samani, N. J.; Sapkota, Y.; Sattar, N.; Schoen, R. E.; Schreiner, P. J.; Schulze, M. B.; Scott, R. A.; Segura-Lepe, M. P.; Shah, S. H.; Sheu, W. H. H.; Sim, X.; Slater, A. J.; Small, K. S.; Smith, A. V.; Southam, L.; Spector, T. D.; Speliotes, E. K.; Starr, J. M.; Stefansson, K.; Steinthorsdottir, V.; Stirrups, K. E.; Strauch, K.; Stringham, H. M.; Stumvoll, M.; Sun, L.; Surendran, P.; Swift, A. J.; Tada, H.; Tansey, K. E.; Tardif, J. C.; Taylor, K. D.; Teumer, A.; Thompson, D. J.; Thorleifsson, G.; Thorsteinsdottir, U.; Thuesen, B. H.; Tönjes, A.; Tromp, G.; Trompet, S.; Tsafantakis, E.; Tuomilehto, J.; Tybjaerg-Hansen, A.; Tyrer, J. P.; Uher, R.; Uitterlinden, A. G.; Uusitupa, M.; Laan, S. W.; Duijn, C. M.; Leeuwen, N.; van Setten, J.; Vanhala, M.; Varbo, A.; Varga, T. V.; Varma, R.; Velez Edwards, D. R.; Vermeulen, S. H.; Veronesi, G.; Vestergaard, H.; Vitart, V.; Vogt, T. F.; Völker, U.; Vuckovic, D.; Wagenknecht, L. E.; Walker, M.; Wallentin, L.; Wang, F.; Wang, C. A.; Wang, S.; Wang, Y.; Ware, E. B.; Wareham, N. J.; Warren, H. R.; Waterworth, D. M.; Wessel, J.; White, H. D.; Willer, C. J.; Wilson, J. G.; Witte, D. R.; Wood, A. R.; Wu, Y.; Yaghootkar, H.; Yao, J.; Yao, P.; Yerges-Armstrong, L. M.; Young, R.; Zeggini, E.; Zhan, X.; Zhang, W.; Zhao, J. H.; Zhao, W.; Zhao, W.; Zhou, W.; Zondervan, K. T.; CHD Exome+ Consortium; EPIC-CVD Consortium; ExomeBP Consortium; Global Lipids Genetic Consortium; GoT2D Genes Consortium; EPIC InterAct Consortium; INTERVAL Study; ReproGen Consortium; T2D-Genes Consortium; The MAGIC Investigators; Understanding Society Scientific Group; Rotter, J. I.; Pospisilik, J. A.; Rivadeneira, F.; Borecki, I. B.; Deloukas, P.; Frayling, T. M.; Lettre, G.; North, K. E.; Lindgren, C. M.; Hirschhorn, J. N.; Loos, R. J. F.
Article Title: Protein-altering variants associated with body mass index implicate pathways that control energy intake and expenditure in obesity
Abstract: Genome-wide association studies (GWAS) have identified >250 loci for body mass index (BMI), implicating pathways related to neuronal biology. Most GWAS loci represent clusters of common, noncoding variants from which pinpointing causal genes remains challenging. Here we combined data from 718,734 individuals to discover rare and low-frequency (minor allele frequency (MAF) < 5%) coding variants associated with BMI. We identified 14 coding variants in 13 genes, of which 8 variants were in genes (ZBTB7B, ACHE, RAPGEF3, RAB21, ZFHX3, ENTPD6, ZFR2 and ZNF169) newly implicated in human obesity, 2 variants were in genes (MC4R and KSR2) previously observed to be mutated in extreme obesity and 2 variants were in GIPR. The effect sizes of rare variants are ~10 times larger than those of common variants, with the largest effect observed in carriers of an MC4R mutation introducing a stop codon (p.Tyr35Ter, MAF = 0.01%), who weighed ~7 kg more than non-carriers. Pathway analyses based on the variants associated with BMI confirm enrichment of neuronal genes and provide new evidence for adipocyte and energy expenditure biology, widening the potential of genetically supported therapeutic targets in obesity. © 2017 The Author(s).
Keywords: adult; gene mutation; major clinical study; single nucleotide polymorphism; stop codon; nonhuman; caloric intake; animal tissue; animal experiment; gene frequency; obesity; body mass; gene identification; gene control; acetylcholinesterase; energy expenditure; human; male; female; priority journal; article; entpd6 gene; gipr gene; hip1r gene; ksr2 gene; mc4r gene; prkag1 gene; rab21 gene; rapgef3 gene; zbtb7b gene; zfhx3 gene; zfr2 gene; znf169 gene
Journal Title: Nature Genetics
Volume: 50
Issue: 1
ISSN: 1061-4036
Publisher: Nature Publishing Group  
Date Published: 2018-01-01
Start Page: 26
End Page: 41
Language: English
DOI: 10.1038/s41588-017-0011-x
PROVIDER: scopus
PUBMED: 29273807
DOI/URL:
Notes: Article -- Export Date: 1 February 2018 -- Source: Scopus
Altmetric Score
MSK Authors
  1. Mengmeng   Du
    11 Du